Кардіопротективна дія метформіну при експериментальному ізопротереноліндукованому інфаркті міокарда
Резюме. Інфаркт міокарда (ІМ) у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) виникає частіше, ніж у популяції, та характеризується більш несприятливим прогнозом. «Метформін» – препарат першої лінії для лікування ЦД 2 типу, який відомий вираженою кардіопротективною дією. Мета дослідження – вивчити кардіопротективні ефекти метформіну, зокрема антигіпертрофічного та антифібротичного, та його вплив на експресію прогіпертрофічного білка BNP за умов інфаркту міокарда, індукованого ізопротеренолом. Матеріали і методи. Дослідження проведено на 50 білих статевозрілих щурах-самцях. ІМ моделювали за допомогою 2 ін’єкцій Iso (100 мг/кг) з інтервалом у 24 год. Лікування метформіном (200 мг/кг) проводили упродовж 7 днів, починаючи з першого дня експерименту. Гістологічні зрізи міокарда забарвлювали гематоксиліном та еозином. Експресію BNP досліджували за допомогою набору реагентів Rat BNP ELISA Kit (Elabscience). Статистичну обробку проводили методом однофакторного дисперсійного аналізу ANOVA з попарним порівнянням груп за критерієм Бонфероні. Результати. У щурів, які отримували ін’єкції Isо, відбувалося двократне збільшення площ кардіоміоцитів з (230,30±3,64) мкм2 у (С) групі до (490,6±8,93) мкм2 у групі (Iso). Лікування метформіном попередило гіпертрофічні зміни у кардіоміоцитах при ІМ, оскільки їх площа залишалася на 58 % меншою. У щурів з ІМ концентрація BNP сироватки крові зростала на 77 %: (191,90±8,20) пг/мл в групі (Iso) проти (108,0±8,36) пг/мл у групі контролю (С). Лікування метформіном сприяло зниженню концентрації BNP на 29 % до (136,10±2,76) пг/мл у тварин з ІМ. Введення Isо призвело до масивного фіброзування у міокарді з (0,19±0,01) % у (С) групі до (32,08±2,46) % у групі (Iso). Метформін зменшив накопичення фіброзної тканини у щурів з ІМ майже у 10 разів. Висновки. При ізопротереноліндукованому ІМ у щурів метформін запобігає серцевій гіпертрофії, пригнічує експресію прогіпертрофічного маркера BNP та зменшує накопичення фіброзної тканини
метформін, інфаркт міокарда, гіпертрофія, фіброз
https://doi.org/10.11603/bmbr.2706-6290.2022.2.12890[1] Hypertrophy of the heart: a new therapeutic target? / N. Frey, H. A. Katus, E. N. Olson, J. A. Hill // Circulation. – 2004. – No. 109. – P. 1580–1589.
[2] Dorn G. W. Phenotyping hypertrophy: eschew obfuscation / G. W. Dorn, J. Robbins, P. H. Sugden // Circulation research. – 2003. – No. 92. – P. 1171–1175.
[3] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor improves cardiac function by attenuating adverse cardiac remodelling in rats with chronic myocardial infarction / T. Inthachai, S. Lekawanvijit, S. Kumfu [et al.] // Experimental Physiology. – 2015. – No. 100. – P. 667–679.
[4] Metformin: from mechanisms of action to therapies / M. Foretz, B. Guigas, L. Bertrand [et al.] // Cell Metabolism. – 2014. – No. 20. – P. 953–966.
[5] Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34 000 patients / D. T. Eurich, D. L. Weir, S. R. Majumdar [et al.] // Circulation: Heart Failure. – 2013. – No. 6. – P. 395–402.
[6] Balcıoğlu A. S. Diabetes and cardiac autonomic neuropathy: clinical manifestations, cardiovascular consequences, diagnosis and treatment / A. S. Balcıoğlu, H. Müderrisoğlu // World journal of diabetes. – 2015. – No. 6. – P. 80.
[7] Dimethyl fumarate interferes with MyD88-dependent toll-like receptor signalling pathway in isoproterenol-induced cardiac hypertrophy model / A. A. Ahmed, A. A. Ahmed, E. M. El Morsy, S. Nofal // Journal of Pharmacy and Pharmacology. – 2018. – No. 70. – P. 1521–1530.
[8] Isoproterenol and angiotensin I-converting enzyme in lung, left ventricle, and plasma during myocardial hypertrophy and fibrosis / M. P. Ocaranza, G. Díaz-Araya, M. Chiong [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology. – 2002. – No. 40. – P. 246–254.
[9] Isoprenaline: a tool for inducing myocardial infarction in experimental animals / M. A. Siddiqui, U. Ahmad, A. A. Khan [et al.] // Int. J. Pharm. – 2016. – No. 6. – P. 138–144.
[10] Influence of diabetes mellitus on clinical outcomes following primary percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation myocardial infarction / L. O. Jensen, M. Maeng, P. Thayssen [et al.] // The American Journal of Cardiology. – 2012. – No. 109. – P. 629–635.
[11] He Q. Isoproterenol and cAMP regulation of the human brain natriuretic peptide gene involves Src and Rac / Q. He, G. Wu, M. C. Lapointe // American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism. – 2000. – No. 278. – P. E1115–E1123.
[12] Early cardiac changes in a rat model of prediabetes: brain natriuretic peptide overexpression seems to be the best marker / S. Nunes, E. Soares, J. Fernandes [et al.] // Cardiovascular Diabetology. – 2013. – No. 12. – P. 1–11.
[13] Metformin exerts cardioprotection in Isoproterenol-induced cardiomyopathy in rats / H. Y. Loi, B. V. Pavliuk, S. B. Kramar [et al.] // Medical and Clinical Chemistry. – 2020. – P. 169–177.
[14] Myocardial remodeling after infarction: the role of myofibroblasts / S. W. Van Den Borne, J. Diez, W. M. Blankesteijn [et al.] // Nature Reviews Cardiology. – 2010. – No. 7. – P. 30–37.
[15] Metformin attenuates postinfarction myocardial fibrosis and inflammation in mice / H. Loi, S. Kramar, C. Laborde [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – No. 22. – P. 9393.