Комп'ютерний скринінг пептидоміметиків та маломолекулярних лігандів мембранних білків в-клітин для терапії лімфоми Беркітта

  • Отримано 31.07.2023

  • Доопрацьовано 11.10.2023

  • Прийнято 28.11.2023



  • 1 459 Переглядів

  • Взято з Том 5, № 4, 2023

  • Сторінки 25-33

Можливості молекулярного моделювання та докінгу дозволяють знайти нові потенційні лікарські агенти, які дозволяють покращити лікування хвороб, що є актуальним питанням сьогодення. Метою даного дослідження був пошук in silico міметиків антитіл до мембранних білків В-клітин для лікування лімфоми Беркітта методом віртуального скринінгу. В даній роботі було використано стандартний протокол структурно-залежного віртуального скринінгу з тією відмінністю, що фармакофори для скринінгу будували не на основі маломолекулярних лігандів, а на основі обраних амінокислотних залишків антитіл. За літературними даними та на основі наявності механізму прямої цитотоксичної дії та наявності 3D структур комплексу було обрано три моноклональні антитіла: обінутузумаб, епратузумабута та атезолізумабу. Ідентифікація біологічної мішені проводилися шляхом пошуку 3D-структур обраних комплексів з білками-мішенями в базі даних Protein Data Bank. Для проведення віртуального скринінгу обрано веб-сервіс Pharmit. За допомогою програми Molecular Operating Environment було побудовано моделі фармакофорів для трьох комплексів: CD20 і обінутузумабу, CD22 і епратузумабу та PD-L1 і атезолізумабу. Докінг з білком CD20, CD22 і PD-L1 проведено за сайтами зв’язування, який впізнає оригінальне антитіло. Методом віртуального скринінгу in silico за допомогою програмного продукту Molecular Operating Environment здійснено пошук міметиків антитіл до мембранних білків В-клітин для лікування лімфоми Беркітта, в результаті чого відібрано 5 потенційних антилімфомних агента: CHEMBL505179 до рецептора CD20, до рецептора CD20 – антагоніст рецептору меланокортину (PubChem-44406884), до рецептора CD22 – інгібітор фактору згортання крові Ха (PubChem-136510605) та блокатор епітеліальних Na+ каналів (PubChem-126761430), до рецептора PD-L1 – агоніст рецептору меланокортину (PubChem-25078192). Отримані результати можуть бути застосовані у фармакологічній промисловості та онкологічній практиці з метою покращення терапевтичних результатів лікування хворих з лімфомою Беркітта

молекулярний докінг; фармакофори; антитіла; міметики; імуногенність

https://doi.org/10.61751/bmbr/4.2023.25

[1] Ai S, Lin G, Bai Y, Liu X, Piao L. QSAR classification-based virtual screening followed by molecular docking identification of potential COX-2 inhibitors in a natural product library. J Comput Biol. 2019;26(11):1296–15. DOI: 10.1089/cmb.2019.0142

[2] Kucherenko L, Brytanova T, Hotsulia A. Synthesis, molecular docking, and ADME analysis of a series of 4-amino-3,5-dimethyl-1,2,4-triazole derivatives. Curr Issues Pharm Med Sci. 2023;16(2):147–53. DOI: 10.14739/2409-2932.2023.2.281039

[3] Zhang Y, Zhang TJ, Tu S, Zhang ZH, Meng FH. Identification of novel Src inhibitors: Pharmacophore-based virtual screening, molecular docking and molecular dynamics simulations. Molecules. 2020;25(18):e4094. DOI: 10.3390/molecules25184094

[4] Ren S, Yassar A. Recent research progress in indophenine-based-functional materials: Design, synthesis, and optoelectronic applications. Materials. 2023;16(6):e2474. DOI: 10.3390/ma16062474

[5] Sharma K, Lanzilotto A, Yakubu J, Therkelsen S, Vöegel CD, Du Toit T, et al. Essential oil terpenes may inhibit steroidogenic cytochrome P450 activities. bioRxiv [Internet]. 2023 November 2 [cited 2023 November 7]. DOI: 10.1101/2023.10.31.564977

[6] Lupaescu AV, Mocanu CS, Drochioiu G, Ciobanu CI. Zinc binding to NAP-type neuroprotective peptides: Nuclear magnetic resonance studies and molecular modeling. Pharmaceuticals. 2021;14(10):e1011. DOI: 10.3390/ph14101011

[7] King RL, Hsi ED, Chan WC, Piris MA, Cook JR, Scott DW, Swerdlow SH. Diagnostic approaches and future directions in Burkitt lymphoma and high-grade B-cell lymphoma. Virchows Arch. 2023;482:193–5. DOI: 10.1007/s00428-022-03404-6

[8] Yang X, Huang Q, Li A, Chen Y, Xu W, Li J, et al. A long-term retrospective study on sporadic Burkitt lymphoma in Chinese population. Medicine. 2020;99(5):e18438. DOI: 10.1097/MD.0000000000018438

[9] Villalobo A. Ca2+ signaling and Src functions in tumor cells. Biomolecules. 2023;13(12):e1739. DOI: 10.3390/biom13121739

[10] Lutsenko T, Сhalenko M. The use of monoclonal antibodies in oncotherapy. Proceedings of the International Scientific and Practical Conference “Modern Technologies of Biomedical Engineering”; 2022; Odesa. Odesa, Ukraine: Odesа Polytechnic National University; 2022. P. 49–52.

[11] Nasution MAF, Stephanie F, Tambunan USF. Pharmacophore-based virtual screening and molecular docking simulation of flavonoids as smoothened protein inhibitor of Hedgehog signaling pathways [Internet]. In: Mart T, Triyono D, Anggraningrum IT, editors. Proceedings of the 4th International Symposium on Current Progress in Mathematics and Sciences; 2018 Oct 30-31; Depok. Indonesia: AIP Conference Proceedings; 2019. DOI: 10.1063/1.5132487

[12] Cerqueira NMFS, Gesto D, Oliveira EF, Santos-Martins D, Brás NF, Sousa SF, et al. Receptor-based virtual screening protocol for drug discovery. Arch Biochem Biophys. 2015;582:56–67. DOI: 10.1016/j.abb.2015.05.011

[13] Fu Y, Sun YN, Yi KH, Li MQ, Cao HF, Li JZ, Ye F. Combination of virtual screening protocol by in silico toward the discovery of novel 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase inhibitors. Front Chem. 2018;6:14. DOI: 10.3389/fchem.2018.00014

[14] Peptidic macrocycles [Internet]. [cited 2023 November 7]. Available from: https://www.asinex.com/peptidomimetics

[15] Sunseri J, Koes DR. Pharmit: Interactive exploration of chemical space. Nucleic Acids Res. 2016;44(1):442–48. DOI: 10.1093%2Fnar%2Fgkw287

[16] Koes DR, Camacho CJ. Pharmer: Efficient and exact pharmacophore search. J Chem Inf Model. 2011;51(6):1307–14. DOI: 10.1021/ci200097m

[17] Kumar A, Planchais C, Fronzes R, Mouquet H, Reyes N. Binding mechanisms of therapeutic antibodies to human CD20. Science. 2020;369(6505):793–99. DOI: 10.1126/science.abb8008

[18] Nasr MR, Rosenthal N, Syrbu S. Expression profiling of transcription factors in B- or T-acute lymphoblastic leukemia/lymphoma and Burkitt lymphoma: Usefulness of PAX5 immunostaining as pan-pre-B-cell marker. Am J Clin Pathol. 2010;133(1):41–48. DOI: 10.1309/ajcpyp00jnufwccy

[19] Horna P, Nowakowski G, Endell J, Boxhammer R. Comparative assessment of surface CD19 and CD20 expression on B-cell lymphomas from clinical biopsies: Implications for targeted therapies. Blood. 2019;134(Suppl 1):e5345. DOI: 10.1182/blood-2019-129600

[20] Weber T, Bötticher B, Mier W, Sauter M, Krämer S, Leotta K, et al. High treatment efficacy by dual targeting of Burkitt’s lymphoma xenografted mice with a177Lu-based CD22-specific radioimmunoconjugate and rituximab. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(3):489–98. DOI: 10.1007/s00259-015-3175-6

[21] Majzner RG, Simon JS, Grosso JF, Martinez D, Pawel BR, Santi M, et al. Assessment of programmed death-ligand 1 expression and tumor-associated immune cells in pediatric cancer tissues. Cancer. 2017;123(19):3807–15. DOI: 10.1002/cncr.30724

[22] Ereño-Orbea J, Sicard T, Cui H, Mazhab-Jafari MT, Benlekbir S, Guarné A, et al. Molecular basis of human CD22 function and therapeutic targeting. Nat Commun. 2017;8:e764. DOI: 10.1038/s41467-017-00836-6

[23] Lee HT, Lee JY, Lim H, Lee SH, Moon YJ, Pyo HJ, et al. Molecular mechanism of PD-1/PD-L1 blockade via anti-PD-L1 antibodies atezolizumab and durvalumab. Sci Rep. 2017;7:e5532. DOI: 10.1038/s41598-017-06002-8

[24] Owen CJ, Stewart DA. Obinutuzumab for the treatment of patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: Overview and perspective. Ther Adv Hematol. 2015;6(4):161–70. DOI: 10.1177/2040620715586528

[25] Geh D, Gordon C. Epratuzumab for the treatment of systemic lupus erythematosus. Expert Rev Clin Immunol. 2018;14(4):245–58. DOI: 10.1080/1744666X.2018.1450141

[26] Blair HA. Atezolizumab: A review in previously treated advanced non-small cell lung cancer. Target Oncol. 2018;13(3):399–7. DOI: 10.1007/s11523-018-0570-5

[27] Wurz GT, Kao CJ, DeGregorio MW. Novel cancer antigens for personalized immunotherapies: Latest evidence and clinical potential. Ther Adv Med Oncol. 2016;8(1):4–31. DOI: 10.1177/1758834015615514

[28] Huang Y, Furuno M, Arakawa T, Takizawa S, de Hoon M, Suzuki H, et al. A framework for identification of on- and off-target transcriptional responses to drug treatment. Sci Rep. 2019;9(1):e17603. DOI: 10.1038/s41598-019-54180-4

[29] Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. N Engl J Med. 2003;348(12):1085–95. DOI: 10.1056/NEJMoa022050

[30] Delhanty PJD, Bouw E, Huisman M, Vervenne RML, Themmen APN, van der Lely AJ, et al. Functional characterization of a new human melanocortin-4 receptor homozygous mutation (N72K) that is associated with early-onset obesity. Mol Biol Rep. 2014;41(12):7967–72. DOI: 10.1007/s11033-014-3691-7

[31] Yoshida T, Yoshimura M, Amakura Y. Chemical and biological significance of oenothein B and related ellagitannin oligomers with macrocyclic structure. Molecules. 2018;23(3):e552. DOI: 10.3390/molecules23030552

[32] Gant TG, Shahbaz MM, investors; Auspex Pharmaceuticals, Inc., assignee. Pyrazole carboxamide inhibitors of factor Xa. United States patent 2010O130543A1. 2010 May 27.

[33] Johnson MR, investor; Parion Sciences, Inc., assignee. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity. United States patent 2014.0171447A1. 2014 Jun 19.

[34] Mayer JP, Hsiung HM, Flora DB, Edwards P, Smith DP, Zhang XY, et al. Discovery of a β-MSH-derived MC-4R selective agonist. J Med Chem. 2005;48(9):3095–98. DOI: 10.1021/jm0501432

[35] López C, Burkhardt B, Chan JK, Leoncini L, Mbulaiteye SM, Ogwang MD, et al. Burkitt lymphoma. Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):78. DOI: 10.1038/s41572-022-00404-3

[36] Prica A, Crump M. Improving CD20 antibody therapy: Obinutuzumab in lymphoproliferative disorders. Leuk Lymphoma. 2019;60(3):573–82. DOI: 10.1080/10428194.2018.1498490

[37] Fekih A, Dammak N, Agrebi I, Toumi S, Yaich S, Chaker H, et al. POS-454 mantle cell lymphoma and renal impairment: About 2 cases. Kidney Int Rep. 2021;6(4), Suppl 197.  DOI: 10.1016/j.ekir.2021.03.480

[38] Li M, Liu D, Lee D, Kapoor S, Gibson-Corley KN, Quinn, TP, et al. Enhancing the efficacy of melanocortin 1 receptor-targeted radiotherapy by pharmacologically upregulating the receptor in metastatic melanoma. Mol Pharm. 2019;16(9):3904–15. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00512

[39] Yoshikawa S, Chen LG, Yoshimura M, Amakura Y, Hatano T, Taniguchi S. Barricyclin D1-a dimeric ellagitannin with a macrocyclic structure-and accompanying tannins from Barringtonia racemosa. Biosci Biotechnol Biochem. 2021;85(7):1609–20. DOI: 10.1093/bbb/zbab073

[40] Hao X, Zuo X, Kang D, Zhang J, Song Y, Liu X, Zhan P. Contemporary medicinal-chemistry strategies for discovery of blood coagulation factor Xa inhibitors. Expert Opin Drug Discov. 2019;14(9):915–31. DOI: 10.1080/17460441.2019.1626821

[41] Schmitz T, Bäuml CA, Imhof D. Inhibitors of blood coagulation factor XIII. Anal Biochem. 2020;605:e113708. DOI: 10.1016/j.ab.2020.113708

[42] Zhuang B, Xu R. Principle and progress of treating lymphoma with CD22 as immunotherapy target. Highl Sci Eng Technol. 36:577–84. DOI: 10.54097/hset.v36i.5733

[43] Willard P, McKay J, Yazbeck V. Role of antibody-based therapy in indolent non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Res Rep. 2021;16:e100275. DOI: 10.1016/j.lrr.2021.100275